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加藤 和則カトウ カズノリ

所属・担当
生体医工学科
生体医工学研究センター
工業技術研究所
バイオ・ナノエレクトロニクス研究センター
生体医工学専攻
職名教授
メールアドレス
ホームページURL
生年月日
Last Updated :2017/07/19

研究者基本情報

学歴

  •  - 1987年, 東北大学
  •  - 1991年, 東北大学
  •  - 1985年, 東北大学

学位

  • 博士(薬学)
  • 修士(薬学)

所属学協会

  • アメリカ癌学会
  • 日本遺伝子治療学会
  • 日本免疫学会
  • 日本癌学会

経歴

  •   2011年 - 2013年, 東洋大学, 理工学部, 教授

研究活動情報

研究分野

  • 基礎医学, 免疫学
  • 境界医学, 病態検査学
  • 内科系臨床医学, 膠原病・アレルギー・感染症内科学
  • 内科系臨床医学, 血液内科学
  • 外科系臨床医学, 産婦人科学
  • 外科系臨床医学, 泌尿器科学

研究キーワード

    遺伝子治療, CD48, CD40リガンド, CD2, Bリンパ球性白血病, 膀胱癌, CD58, 細胞間接着分子, 骨髄性白血病, レチノイン酸, 抗体, T細胞刺激補助分子, 川崎病, 全身性エリテマトーデス, 血漿交換カラム, 癌幹細胞, エクソソーム, 腫瘍マーカー, Ly-9, 大腸がん, MMP阻害剤, メタロプロテアーゼ阻害剤, RNA安定性, 癌抗原, メタプロテアーゼ阻害剤, 検査・診断, バイオマーカー, 血管新生因子, 膀胱がん, リウマチ性血管炎, 免疫学, 創薬科学, 生体医工学, 遺伝子治療 腫瘍免疫学

MISC

  • Symposium Review 薬剤運搬に適した腫瘍標的化抗体のスクリーニング法と創薬シーズ開発, 加藤 和則, 薬学雑誌, 133, (9) 931 - 938,   2013年
  • 薬剤運搬に適した腫瘍標的化抗体のスクリーニング法と創薬シーズ開発, 加藤 和則, YAKUGAKU ZASSHI, 133, (9) 931 - 938,   2013年,   Establishment of a system that allows selective drug delivery and gene silencing to a tumor is expected to enable targeted therapy. We constructed a genetically modified adenovirus incorporating an IgG Fc-binding motif from the Staphylococcus protein A, Z33 (Adv-FZ33). By cross-linking the Adv-FZ33 virus and the surface antigen molecules with the targeting monoclonal antibodies (mAbs), we attained highly enhanced gene deliveries into the respective antigen-positive cancer cells. Therefore, we aimed to establish a systematic screening method to search for antibody and cell surface target candidates that would provide highly selective anti-cancer reagents to malignant tumors. Using an Adv-FZ33, hybridoma libraries producing a variety of mAbs for human pancreatic, prostate, lung or ovarian carcinoma cells were screened, and we were able to selectively obtain several mAbs which had potent high affinity and recognized antigens of high structure. Within these mAbs, we have identified tumor cell target molecules including not only carcinoembryonic antigen (CEA), epithelial cell adhesion molecule (EpCAM), epidermal growth factor receptor (EGFR), prostate specific membrane antigen (PSMA) but also novel tumor surface target molecules such as phosphatidic acid phosphatase type 2a (PAP2a) and interleukin-13 receptor variant α2 (IL-13Rα2) as tumor antigens. Overall, these results indicate that this type of inductive method approach is a reliable strategy for screening in antibody therapy on par with antibody-dependent drug-delivery system.
  • HP-069-5 標的化抗体を用いた遺伝子治療法の開発(膵(治療2),ハイブリッドポスター,第109回日本外科学会定期学術集会), 砂村 眞琴, 加藤 和則, 濱田 洋文, 日本外科学会雑誌, 110,   2009年02月25日
  • 標的細胞への選択的遺伝子導入法の開発, 加藤 和則, 濱田 洋文, Drug delivery system, 22, (6) 628 - 635,   2007年11月10日, 筆者らは,プロテインA由来の33個ペプチド配列をファイバー部に組み込んだアデノウイルス(Adv-FZ33)を作製しその生物活性を検討してきた.さまざまなヒト腫瘍標的細胞と結合し,このファイバー変異型アデノウイルスを介した遺伝子導入効率を増強できる標的化抗体の網羅的な樹立法の開発に成功した.
  • OP-123 前立腺癌の標的化遺伝子治療に関する研究(第95回日本泌尿器科学会総会), 鈴木 一弘, 中村 公則, 加藤 和則, 柳瀬 雅裕, 塚本 泰司, 濱田 洋文, 日本泌尿器科學會雜誌, 98,   2007年02月20日
  • Bリンパ球性白血病の遺伝子治療 (あゆみ 次世代の遺伝子治療), 加藤 和則, 医学のあゆみ, 216, (10) 755 - 760,   2006年03月11日
  • CD40リガンドを標的とした診断・治療法の開発研究, 加藤 和則, 日本臨床免疫学会会誌 = Japanese journal of clinical immunology, 28,   2005年08月31日
  • 白血病・リンパ腫に対する免疫遺伝子治療の開発 (特集 遺伝子治療--新たな戦略), 加藤 和則, 濱田 洋文, ゲノム医学, 3, (4) 425 - 434,   2003年08月
  • Therapy 白血病の免疫遺伝子治療, 加藤 和則, 濱田 洋文, 遺伝子医学, 7, (2) 245 - 251,   2003年06月
  • 全身性エリテマトーデス患者における血漿中sCD154値の検討 : 病因的意義および血漿交換療法の試み, 田村 直人, 加藤 和則, 小林 茂人, 木村 桂, 梁 広石, 津田 裕士, 橋本 博史, リウマチ, 41,   2001年04月17日
  • 白血病に対する免疫遺伝子療法 (10月第1土曜特集 細胞免疫療法の現状) -- (腫瘍細胞ワクチン療法), 加藤 和則, 医学のあゆみ, 195, (1) 43 - 49,   2000年10月07日
  • CD40リガンドを用いた免疫遺伝子療法 (9月第5土曜特集 造血の再生医学と細胞療法) -- (免疫療法), 加藤 和則, 医学のあゆみ, 194, (14) 1261 - 1266,   2000年09月30日
  • 接着分子・サイトカインの遺伝子導入による腫瘍免疫の増強 (あゆみ 腫瘍治療の免疫学的アプロ-チ), 加藤 和則, 医学のあゆみ, 179, (2) 123 - 127,   1996年10月12日
  • インテグリンVLA-5を介したフィブロネクチンとの結合によるヒト軟骨細胞からのサイトカイン産生能の解析, 米沢 郁穂, 加藤 和則, 原 章, 小林 信一郎, 八木田 秀雄, 奥村 康, 山内 裕雄, 日本整形外科學會雜誌 = The Journal of the Japanese Orthopaedic Association, 70,   1996年08月25日
  • W4-5 消化器癌に対する免疫療法の可能性 : LAK 療法から CTL 療法へ(<特集>第46回日本消化器外科学会), 島村 弘宗, 遊佐 透, 砂村 眞琴, 松本 岳, 丁 良浩, 小針 雅男, 加藤 和則, 八木田 秀雄, 奥村 康, 松野 正紀, 日本消化器外科学会雑誌, 28,   1995年06月01日
  • 示-512 抗 ICAM-1抗体 (KAT-1) のマウス同種ラ島移植におけるグラフト生着延長効果(<特集>第46回日本消化器外科学会), 荒井 浩介, 砂村 眞琴, 角川 陽一郎, 武田 和憲, 松野 正紀, 加藤 和則, 八木田 秀雄, 奥村 康, 日本消化器外科学会雑誌, 28,   1995年06月01日
  • サイトカイン処理によるヒト腎細胞癌株のLAK感受性の変化の検討 : 第307回北海道地方会, 柳瀬 雅裕, 宮尾 則臣, 塚本 泰司, 熊本 悦明, 加藤 和則, 橋本 嘉幸, 日本泌尿器科學會雜誌, 84,   1993年02月20日
  • 99 抗CD18、ICAM-1モノクローナル抗体のラット異所性心移植における生着延長効果に関する検討, 大城 清彦, 場集田 寿, 加藤 和則, 八木田 秀雄, 玉谷 卓也, 宮坂 昌之, 奥村 康, 宮野 武, 日本小児外科学会雑誌, 28,   1992年05月20日

競争的資金

  • 婦人科系腫瘍由来エクソソームの特異的かつ高感度検出法の開発研究, 文部科学省, 科学研究費補助金(基盤研究(B)), 加藤 和則
  • スーパー標的抗体による婦人科系癌の新規診断マーカー探索と低侵襲性迅速検出法の開発, 文部科学省, 科学研究費補助金(基盤研究(B), 基盤研究(B)), 加藤 和則, 平成23年度も昨年度に引き続きヒト子宮体癌および卵巣癌細胞に対するスーパー標的抗体の樹立と反応性、機能解析および可溶化分子検出システムの開発について検討した。【卵巣癌に対する抗体の樹立および可溶化マーカーの検出】DNAメチル化阻害剤で処理をした卵巣癌細胞SK-OV-3を免疫原として、DNAメチル化解除により出現する(発現増強する)細胞表面抗原に対しての抗体スクリーニングを行った結果、9種類のモノクローナル抗体の樹立に成功した。いずれの抗体も癌細胞に対する反応性は優位に高かったが、抗体アイソタイプが全てIgMのため、認識抗原を免疫沈降および質量分析の解析が困難であった。また昨年度に樹立した抗体Xは培養SK-OV-3細胞の一部(約2%)に反応陽性を示し、乳癌幹細胞のマーカーとしての有用性が期待された。抗体Xの反応陽性SK-OV-3をソーティングにより分離し、陽性および陰性細胞との分離に成功した。現在各細胞に発現している遺伝子解析(特に幹細胞関連分子を中心に)を行い、3次元培養における増殖能の違いを検討した結果、陰性細胞で逆に増殖能が亢進していることが判明した。【子宮体癌】これまでにヒト由来子宮内膜細胞のRasトランスフォーム細胞をヘキスト染色陰性と陽性のSP(Side population)とNSP(non-side population)ソーティングで分取し発現遺伝子の違いをcDNAアレイで測定した結果を解析した。その結果、SP(癌幹細胞に類似した細胞)で高発現している膜型蛋白質7種類、分泌性蛋白質9種類を選択した。逆にSPで低発現している遺伝子(膜型7種類、分泌型12種類)も選択し、それらの変動のあった遺伝子に対してReal-Time PCRにて確認し、その発現祭を再確認した。現在、膜型蛋白質に対する標的抗体の樹立を継続し、子宮体癌の診断・悪性度判定に有用であるかを検討する予定である。
  • スーパー標的抗体による新規腫瘍マーカーの探索とその低侵襲的高感度検出法の開発研究, 文部科学省, 科学研究費補助金(基盤研究(B)), 加藤 和則, 札幌医大および順天堂大学で開発した独自の癌標的化抗体作成法を通じて樹立に成功した新規腺癌抗原PAP2aおよび数種の癌関連抗原に対する多くの高性能抗体を用いて癌の高感度かつ低侵襲性の診断法の開発を目指した。1)大腸癌検診の精度を高めるために癌標的抗原を便中から高感度で検出する検査方法の開発を進めた。これまでに当該研究で樹立した高性能がん標的抗体を用いて確立できたELISA系は5種類である。その中でも特に大腸癌と関連のある標的分子の測定を行った結果、癌関連プロテアーゼ誘導分子CD147および胎児性癌抗原CEAは健常人、大腸癌患者由来の便中では全く差が認められなかった。それに対して癌抗原XXXXX(特許出願準備中のため抗原名省略)は大腸癌患者由来便中に検出され、その値は健常人由来便中の抗原量よりも有為に高いことが示された。この結果をもとに現在、国内診断薬開発企業と金コロイド粒子法を用いた簡便迅速な大腸癌検査キットの開発を進めている。2)膀胱癌の早期診断のために癌標的抗原を高感度で検出する検査方法の開発を進めた。3種類の癌標的分子の測定を行った結果、尿中の上皮癌抗原EpCAMおよびCEA値は健常人、膀胱癌患者間で全く差がなかった。それに対して癌抗原YYYY(特許出願準備中)値は健常人由来尿中の抗原量よりも明らかに高いことが示された。この結果をもとに現在、国内診断薬開発企業と共同でイムノクロマト法を用いた簡便迅速な検査キットの開発を進めている。
  • 膠原病におけるCD40-CD40リガンド相互作用の解析と制御薬物の探索研究, 文部科学省, 科学研究費補助金(基盤研究(B)), 加藤 和則, 1,CD46リガンドの発現の安定性を遺伝子(mRNA)および蛋白レベルで解析した。膠原病患者としては自己免疫性ループス腎炎(SLE)患者(9例)の末梢血単核球から磁気ビーズを用いてCD4陽性T細胞を分離して実験に用いた。対象としては健常人末梢血由来CD4T細胞(4例)を用いた。刺激はPMAとイオノマイシンを用いて6時間から96時間経時的に刺激してmRNA発現をNorther Blot Assayで、蛋白の発現はFACSおよびELISA法で解析した。その結果いずれのSLE由来T細胞も未刺激状態でCD40リガンドmRNAの高発現が確認された。このT細胞を刺激し細胞表面上の発現を確認した結果、SLE患者由来T細胞は長時間CD40リガンド蛋白の発現が持続することが明らかとなった。2,遺伝子発現の安定性を規定する停止コドンより下流の領域にAUリッチドメインが存在するがSLE患者、健常人ともにこの領域の遺伝子変異は認められなかった。このCD40リガンド発現はサリドマイド誘導体(フタルイミド誘導体)の低濃度添加(nM)で抑制されることが明らかとなり治療薬としての可能性があると考えられた。3,またSLE患者由来T細胞を抗原刺激なしで4日間培養後、再刺激をした結果、健常人由来T細胞とのCD40リガンドの発現には差が認められなかった。この結果はSLE患者では恒常的に何らかの抗原刺激を受けていることによりCD40リガンドの発現が安定しているものと考えられた。4,SLE患者血清中で高値を示している可溶化CD40リガンドは血漿交換カラムを通過することにより吸着されることから、可溶化CD40リガンドは他の分子と結合し高分子複合体として存在することだ示唆され、血漿李換がCD40リガンド値を低下させる方法の一つとして有用であると示唆された。
  • CD40リガンドを用いたヒト白血病に対する遺伝子治療の研究, 文部科学省, 科学研究費補助金(特定領域研究(C)), 加藤 和則, 本研究では難治性のヒト白血病に対する新たな免疫療法「CD40リガンドを用いた遺伝子免疫療法」の基盤開発を目的とした。以前までの研究結果によりCD40陽性であるBリンパ球性白血病細胞(B-CLL,ALL,HCL)はCD40リガンド刺激に対して感受性が高く、容易にCD80,CD86等の補助刺激分子を発現誘導し自己T細胞を活性化する事実が報告され、これを基としたCD40リガンド遺伝子治療が開発されている。本年度、研究代表者はCD40陰性もしくは弱陽性の慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、前骨髄性白血病(APL)に対しても効率的にCD40リガンドを作用させることを目的として、分化誘導剤とCD40リガンドの相互作用による免疫反応増強効果を検討し細胞株を用いて示した急性前骨髄性白血病の分化誘導療法に用いられているレチノイン酸ATRA(all-trans retinoic acid)前処理が骨髄性白血病細胞上にCD40を発現させることを確認した。本年度は白血病患者由来の初代培養細胞を用いてこの作用を確認したところ細胞株を用いたときと同様に機能的な受容体CD40を発現誘導され、骨髄性白血病細胞はCD40リガンドによる刺激を受け、各種細胞表面抗原、特にT細胞認識に重要な補助刺激分子(CD54,CD80,CD83,CD86等)の発現が増加し、効率的に抗白血病T細胞を刺激することをT細胞増殖・サイトカイン(IFN-γ)産生から確認した。以上の結果は従来の分化誘導療法耐性白血病に対してもCD40リガンド遺伝子導入白血病療法が臨床の面でも応用できる可能性を示している。
  • 可溶化CD40リガンドの異常産生機構の解析と制御薬物の探索, 文部科学省, 科学研究費補助金(基盤研究(C)), 加藤 和則, 本研究課題では全身性自己免疫性疾患およびアレルギー性疾患、白血病患者中に存在する可溶化CD40リガンドを定量するともに各疾患との相関を検討する。さらに可溶化CD40リガンドの産生機序を解明し、産生を制御する薬物の探索を行うことを目的とした。まず、研究代表者が確立した可溶化CD40リガンド測定系(ELISA)にて各種自己免疫性疾患患者(SLE, RA、川崎病、サルコイドーシス)の血中可溶化CD40リガンド値を測定した結果、リウマチ患者の約7割の患者において可溶化CD40リガンドが高値を示した。さらにその多くは血管炎を併発しているRheumatoid vasculitis(RV)患者であった。この結果は可溶化CD40リガンドが全身性血管炎と密接に関連している可能性が示唆された。さらに可溶化CD40リガンド値はRV患者のリウマチ因子値と正の相関を示し、ステロイド療法などにより血管炎を治療すると可溶化CD40リガンド値も降下することを確認した。これに対して白血病患者(急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫)患者においては有意な可溶化CD40リガンド値に差は認められなかった。昨年までの本研究においてTNFファミリーと同様にMMP(matrix metalloprotease)によって膜型CD40リガンドが切断され可溶化CD40リガンドが産生されることが判明した。そこで本年度は自己免疫性疾患患者血中の可溶化CD40リガンド量を減少させる目的で血漿交換療法前後の可溶化CD40リガンド値を測定した。その結果、血漿交換後の可溶化CD40リガンドは有意な低値を示すことが明らかとなった。この血漿交換療法で用いるカラムは高分子量免疫複合体の成分を除去する目的で行われているが、分子量30kDa(単量体)の可溶化CD40リガンドが如何なる理由でこのカラムにて除去されるのかは現在不明であるが、何らかの複合体を形成しているもの考えられ、今後複合体の成分の解析を行う予定である。
  • CD40リガンドを用いたヒト白血病に対する遺伝子治療の研究, 文部科学省, 科学研究費補助金(特定領域研究(C)), 加藤 和則, 本研究では難治性のヒト白血病に対する新たな免疫療法「CD40リガンドを用いた遺伝子免疫療法」の基盤開発を目的とした。以前までの研究結果によりCD40陽性であるBリンパ球性白血病細胞(B-CLL,ALL,HCL)はCD40リガンド刺激に対して感受性が高く、容易にCD80,CD86等の補助刺激分子を発現誘導し自己T細胞を活性化する事実が報告され、これを基としたCD40リガンド遺伝子治療が開発されている。本年度の本研究組織において研究代表者および分担者はCD40陰性もしくは弱陽性の慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、前骨髄性白血病(APL)に対しても効率的にCD40リガンドを作用させることを目的として、分化誘導剤とCD40リガンドの相互作用による免疫反応増強効果を検討した。ぞの結果、急性前骨髄性白血病の分化誘導療法に用いられているレチノイン酸ATRA(all-trans retinoic acid)前処理により骨髄性白血病細胞上にCD40を発現させることを確認した。機能的な受容体CD40を発現誘導された結果、骨髄性白血病細胞はCD40リガンドによる刺激を受け、各種細胞表面抗原、特にT細胞認識に重要な補助刺激分子(CD54,CD80,CD83,CD86等)の発現が増加し、効率的に抗白血病T細胞を刺激することをT細胞増殖・サイトカイン(IFN-γ)産生から確認した。以上の結果は従来の分化誘導療法耐性白血病に対してもCD40リガンド遺伝子導入白血病療法が応用できる可能性を示している。現在、分化誘導前後の骨髄性白血病細胞へのCD40リガンド遺伝子導入効率に関して検討を行い、白血病細胞の形質変化について検討中である。
  • CD2分子群間の接着制御機構とシグナル伝達能の解析, 文部科学省, 科学研究費補助金(一般研究(C)), 加藤 和則, 1)CD2-Igキメラ分子の他にCD48-Ig,CD58-Iggキメラ分子を作製し、CD2,CD48,CD58遺伝子導入細胞に対する結合性を検討した結果、CD2/CD58,CD2/CD48といった従来報告のあった結合経路以外には結合が認められなかった。しかしながら、CD48と相同性のある分子としてNK細胞上に発現している2B4分子とCD2との結合が示唆されており、現在CD2-Igキメラ分子を用いてその結合の有無を詳細に検討中である。またCD2とLy9との結合は認められなかった。2)T細胞上のCD48分子を抗体、キメラ分子で刺激することによって、T細胞の活性化反応が認められた。このCD48の刺激によって細胞内シグナル伝達分子のリン酸化が認められ、さらにIL-2受容体の発現誘導、サイトカインの産生等が引き起こされることが判明した。現在、如何なる分子がシグナルを伝達しているかを検討中であるが、免疫沈降とウェスタンブロットによりCD48の下流ではp56^が会合していることが認められた。3)NK,LAK細胞上でのCD48の機能について解析した結果、CD48を刺激することによってキラー細胞からの脱顆粒反応が促進することが判明した。このCD48を介した活性化反応はキラー細胞の誘導時のみならず、活性発現時でも認められた。この脱顆粒反応の促進効果は抗CD3抗体とほぼ同程度の活性が認められることから、CD48がキラー細胞の分化・増殖に強く関わっていることを示唆するものであり、今後抗腫瘍キラー細胞の誘導にCD48リガンドを用いた遺伝子治療法の開発が期待される。
  • CD2分子群(CD2,CD48,CD58,Ly-9)によるT細胞活性化機序の解析, 文部科学省, 科学研究費補助金(奨励研究(A)), 加藤 和則, 1)CD2/CD58及びCD2/CD48以外の接着経路を明らかにするためにCD48-lg,CD58-lgを作製しその反応性を検討したが、新たな接着経路は認められなかった。2)CD2分子群(CD2,CD48,CD58,Ly-9)の発現トランスフェクタントを作製しT細胞活性化能について検討した結果、いずれの発現トランスフェクタントにおいてもin vitroでT細胞の活性化反応を促進した。特にCD2導入腫瘍細胞(CD2/MethA)はin vivoにおいて抗腫瘍T細胞を強く誘導した。またLy-9発現トランスフェクタント(Ly9/CHO)はIFNγの産生を強く誘導するとともにT細胞の増殖を促進した。3)CD48を固相化抗体(HM48-1)で刺激することによってT細胞の活性化が認められた。その活性化過程に細胞内の蛋白のリン酸化が促進されていたことが明らかとなった。4)抗CD48抗体をマウスに投与することによって細胞性免疫応答能が低下(特にIL-2等のサイトカイン産生低下)した。さらに抗CD2抗体と併用投与で異所性心移植におけるGraftの永久生着に成功した。5)抗CD48抗体はMHC非依存的傷害反応(LAK,NK活性)を抑制することを認めた。
  • 白血病に対する免疫細胞療法・遺伝子治療の開発研究
  • 自己免疫疾患に対する免疫制御